Взаимосвязь уровня фактора роста эндотелия сосудов в сыворотке крови и полиморфизма гена VEGFA с ишемической болезнью сердца у больных сахарным диабетом 2-го типа

Климонтов В.В., Тян Н.В., Орлов Н.Б., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Мякина Н.Е., Булумбаева Д.М., Коненков В.И.

ФГБНУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии, Новосибирск
Цель исследования. Оценка уровня в сыворотке крови пептидов подсемейства фактора роста эндотелия сосудов (VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D) и функциональных полиморфизмов гена VEGFA (rs699947 и rs3025039) у больных сахарным диабетом (СД) 2-го типа в зависимости от наличия ишемической болезни сердца (ИБС). Материал и методы. Обследовано 196 больных СД 2-го типа, европеоидной расы в возрасте от 43 до 70 лет, в том числе 76 больных с ИБС. Концентрацию VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D в сыворотке крови определяли с помощью мультиплексного анализа (Bio-Rad). Контрольную группу составили 24 человека без СД и ИБС. Генотипирование VEGFA в полиморфных позициях –2578 A/С (rs699947) и +936 C/Т (rs3025039) проводили с помощью технологии TaqMan. Результаты. Концентрация VEGF-A и VEGF-C у больных СД была достоверно ниже, чем в группе контроля (р=0,03 и р=0,006 соответственно). Уровень VEGF-D демонстрировал тенденцию к снижению (р=0,14). Больные ИБС по сравнению с остальными пациентами имели более высокий уровень VEGF-A (р=0,04) и тенденцию к повышению уровня VEGF-D (р=0,06). Концентрация VEGF-C не различалась между группами. Не обнаружено связи уровней VEGF-A, VEGF-C и VEGF-D с уровнем HbA1c и параметрами вариабельности гликемии. Аллель С и генотип СС в положении +936 гена VEGFА чаще встречались у больных ИБС (отношение шансов 2,14 и OR 2,41 соответственно; р=0,02). Аллель Т был ассоциирован с меньшей распространенностью ИБС (OR 0,47; p=0,02) и более высокой концентрацией VEGF-A (р=0,005). Полиморфизм rs699947 не был связан с ИБС и уровнем VEGF-A. Выводы. Больные СД 2-го типа имеют сниженный уровень ангиогенных факторов VEGF-A и VEGF-C в сыворотке крови. Полиморфизм гена VEGFА rs3025039 влияет на риск развития ИБС и уровень VEGF-A в крови у этих больных.

Литература


  1. Konenkov V.I., Klimontov V.V. Vasculogenesis and angiogenesis in diabetes mellitus: novel pathogenetic concepts for treatment of vascular complications. Diabetes Mellitus 2012;15(4):17–27. Russian (Коненков В.И., Климонтов В.В. Ангиогенез и васкулогенез при сахарном диабете: новые концепции патогенеза и лечения сосудистых осложнений. Сахарный диабет 2012;15(4):17–27.) doi: 10.14341/2072-0351-5533.
  2. Lohela M., Bry M., Tammela T., Alitalo K. VEGFs and receptors involved in angiogenesis versus lymphangiogenesis. Curr Opin Cell Biol 2009;21(2):154–165.
  3. Mac Gabhann F., Qutub A.A., Annex B.H., Popel A.S. Systems biology of pro-angiogenic therapies targeting the VEGF system. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med 2010;2(6):694–707. doi: 10.1002/wsbm.92.
  4. Starostin I.V., Talitsky K.A., Bulkina O.S., et al. Collateral blood flow in the myocardium: the role of endothelial growth factor. Kardiologiia 2012;52(11):49–55. Russian (Старостин И.В., Талицкий К.А., Булкина О.С., и др. Коллатеральный кровоток в миокарде: роль фактора роста эндотелия сосудов. Кардиология 2012;52(11):49–55.)
  5. Hollander M.R., Horrevoets A.J., van Royen N. Cellular and pharmacological targets to induce coronaryarteriogenesis. Curr Cardiol Rev 2014;10(1):29–37.
  6. Meier P., Hemingway H., Lansky A.J., et al. The impact of the coronary collateral circulation on mortality: a meta-analysis. Eur Heart J 2012;33(5):614–621. doi: 10.1093/eurheartj/ehr308.
  7. Briguori C., Testa U., Colombo A., et al. Relation of various plasma growth factor levels in patients with stable angina pectoris and total occlusion of a coronary artery to the degree of coronary collaterals. Am J Cardiol 2006;97(4):472–476. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.amjcard.2005.09.076
  8. Sun Z., Shen Y., Lu L., et al. Increased serum level of soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 is associated with poor coronary collateralization in patients with stable coronary artery disease. Circ J 2014;78(5):1191–1196. doi: http://doi.org/10.1253/circj.CJ-13-1143
  9. Oltmanns K.M., Melchert U.H., Scholand-Engler H.G., et al. Divergent effects of hyper- and hypoglycemia on circulating vascular endothelial growth factor in humans. Metabolism 2008;57(1):90–94. doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2007.07.022.
  10. Kristensen P.L., Høi-Hansen T., Boomsma F., et al. Vascular endothelial growth factor during hypoglycemia in patients with type 1 diabetes mellitus: relation to cognitive function and renin-angiotensin system activity. Metabolism 2009;58(10):1430–1438. doi: 10.1016/j.metabol.2009.04.026.
  11. Gogitidze Joy N., Hedrington M.S., Briscoe V.J., et al. Effects of acute hypoglycemia on inflammatory and pro-atherothrombotic biomarkers in individuals with type 1 diabetes and healthy individuals. Diabetes Care 2010;33(7):1529–1535. doi: 10.2337/dc09-0354.
  12. Konenkov V.I., Shevchenko A.V., Prokof'ev V.F., et al. Associations of vascular endothelial growth factor (VEGF) gene and cytokine (IL-1B, IL-4, IL-6, IL-10, TNFA) gene combinations with type 2 diabetes mellitus in women. Diabetes Mellitus 2012;15(3):4–10. Russian (Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., и др. Ассоциации вариантов гена фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF) и генов цитокинов (IL1В, IL4, IL6, IL10, TNFA) c сахарным диабетом 2-го типа у женщин. Сахарный диабет 2012;15(3):4–10.) doi: org/10.14341/2072-0351-6079.
  13. Rogers M.S., D'Amato R.J. Common polymorphisms in angiogenesis. Cold Spring Harb Perspect Med 2012;2(11). pii: a006510. doi: 10.1101/cshperspect.a006510.
  14. Lin T.H., Wang C.L., Su H.M., et al. Functional vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and diabetes: effect on coronary collaterals in patients with significant coronary artery disease. Clin Chim Acta 2010;411(21–22):1688–1693. doi: 10.1016/j.cca.2010.07.002.
  15. Hill N.R., Nick S.O., Choudhary P., et al. Normal reference range for mean tissue glucose and glycemic variability derived from continuous glucose monitoring for subjects without diabetes in different ethnic groups. Diabetes Technol Ther 2011;13(9):921–928. doi:10.1089/dia.2010.0247.
  16. Service F.J. Glucose variability. Diabetes 2013;62(5):1398—1404. doi:10.2337/db12-1396.
  17. Klimontov V.V., Myakina N.E. Glycaemic variability in diabetes: a tool for assessing the quality of glycaemic control and the risk of complications. Diabetes Mellitus 2014;17(2):76–82. Russian (Климонтов В.В., Мякина Н.Е. Вариабельность гликемии при сахарном диабете: инструмент для оценки качества гликемического контроля и риска осложнений. Сахарный диабет 2014;17(2):76–82) doi:10.14341/DM2014276–82
  18. Saaristo A., Tammela T., Farkkilā A., et al. Vascular endothelial growth factor-C accelerates diabetic wound healing. Am J Pathol 2006;169(3):1080–1087. doi:http://dx.doi.org/10.2353/ajpath.2006.051251
  19. Zhao B., Smith G., Cai J., et al. Vascular endothelial growth factor C promotes survival of retinal vascular endothelial cells via vascular endothelial growth factor receptor-2. Br J Ophthalmol 2007;91(4):538–545. doi: 10.1136/bjo.2006.101543
  20. Ling L., Shen Y., Wang K., et al. Worse clinical outcomes in acute myocardial infarction patients with type 2 diabetes mellitus: relevance to impaired endothelial progenitor cells mobilization. PLoS One 2012;7(11):e50739. doi: 10.1371/journal.pone.0050739.
  21. Dantz D., Bewersdorf J., Fruehwald-Schultes B., et al. Vascular endothelial growth factor: a novel endocrine defensive response to hypoglycemia. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(2):835–840.
  22. Arnalich F., Maldifassi M.C., Atienza G., et al. Decreased vascular endothelial growth factor response to acute hypoglycemia in type 2 diabetic patients with hypoglycemic coma. Cytokine 2012;57(3):372–378. doi: 10.1016/j.cyto.2011.12.003.
  23. Brocato J., Chervona Y., Costa M. Molecular responses to hypoxia-inducible factor 1α and beyond. Mol Pharmacol 2014;85(5):651–657. doi: 10.1124/mol.113.089623.
  24. Bento C.F., Pereira P. Regulation of hypoxia-induciblefactor 1 and the loss of the cellular response to hypoxia in diabetes. Diabetologia 2011;54(8):1946–1956. doi: 10.1007/s00125-011-2191-8.
  25. Petrovic D., Verhovec R., Globocnik Petrovic M., et al. Association of vascular endothelial growth factor genepolymorphism with myocardial infarction in patients with type 2 diabetes. Cardiology 2007;107(4):291–295. doi:10.1159/000099064.
  26. Kim H.W., Ko G.J., Kang Y.S., et al. Role of the VEGF 936 C/T polymorphism in diabetic microvascular complications in type 2 diabetic patients. Nephrology (Carlton) 2009;14(7):681–688. doi: 10.1111/j.1440-1797.2009.01085.x.
  27. Lin T.H., Yen H.W., Voon W.C., et al. Vascular endothelial growth factor in coronary sinus: evidence for its association with coronary collaterals. Scand Cardiovasc J 2005;39(6):353–357.


Об авторах / Для корреспонденции


ФГБНУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии, Новосибирск
Лаборатория эндокринологии
Климонтов В.В. - д.м.н., проф. РАН, зав. лабораторией, зам. директора Института по науч. работе.
Тян Н.В. - мл.н.с. лаборатории.
Мякина Н.Е. - мл.н.с. лаборатории.
Булумбаева Д.М. - мл.н.с. лаборатории.
Лаборатория клинической иммуногенетики
Орлов Н.Б. - к.м.н., ст.н.с. лаборатории.
Шевченко А.В. - д.биол.н., вед.н.с. лаборатории.
Прокофьев В.Ф. - к.м.н., вед.н.с. лаборатории.
Коненков В.И. - д.м.н., проф., акад. РАН, зав. лабораторией, директор Института.
Е-mail: klimontov@mail.ru


Похожие статьи


Бионика Медиа   Apple Store